A női szervezetben a keringő androgének fő szekréciós helyei:
a mellékvesekéreg és a petefészek.
Az androszténdion
2/3-a származik a mellékvesékből,
1/3-a a petefészkekből.
A 17ß HSD konvertálja tesztoszteronná,
melynek 50%-a keletkezik extraglandulárisan, a perifériás szövetben..
SHBG által nem kötött, a keringő tesztoszteron 1-2%-át képező, szabad tesztoszteron diffundál a célsejtbe.
ott az 5a-reductase -irreverzibilis módon- DHT-ná alakítja, amely az androgének aktív formája.
A DHT kötődik az intracelluláris receptorhoz és vele komplexet képezve jut a sejtmagba.
A meginduló genomikus folyamatok az androgén-hatásért felelős specifikus fehérjék szintézisét indukálják.
A DHEA-S -hypothalamo-hypophysealis stimuláció hatására- kizárólag az emberben és kizárólag a mellékvesekéreg a zona reticularisában szintetizálódik. Gyenge androgén.
Jelentőségét az adja, hogy nagy rezervoárt biztosít mind a perifériás androgén, mind a perifériás ösztrogén képződés számára.
A petefészek eredetű androgének a thecasejtekben szintetizálódnak --LH sti-muláció hatására.
A keletkezett testosteron és androstendion részben a keringésbe, részben diffúzióval a granulosasejtekbe jutnak, ahol FSH hatására ösztrogénekké aromatizálódnak.
Posztmenopauzában a granulosasejtek számának nullára csökkenésével, az ösztrogén-képződés megszűnik
A corticostromális sejtek androgén-szekréciója viszont --a fokozódó LH stimuláció hatására-- a posztmenopauzában is folytatódik.
Az androgén szérum-koncentrációt sok tényező határozza meg.
Nem meglepő, hogy az androgén-szintek menopauzális változását vizsgáló keresztmetszeti tanulmányok ---a legtöbb esetben---- egymásnak ellentmondó eredményekre jutottak.
-az első jelentősebb- prospektív longitudinális tanulmányt BURGER és mtsai végezték.
Ebben 172 asszonyt 7 éven át vizsgáltak, ------évenkénti vérvétellel
A menopauzális átmenet során az SHBG koncentrációja összesen 43%-kal csökkent,
melynek 1/3-áért volt felelős az ösztrogén-szint csökkenése ill. a BMI növekedése.
E két változó eliminálása után a csökkenés zöme az URV-t megelőző 4. és 2. év közé esik.
A menopauzális tranzíció során a tesztoszteron-szintje tulajdonképpen nem változott.
A szabad-androgén index viszont -az SHBG csökkenésének köszönhetően- 80%-kal emelkedett,
Ez azt jelenti, hogy a menopauzális tranzíció során az androgenizáció növekszik.
Miképpen alakulnak az androgén szintek --a nők kb. 20%-át érintő---- PCOS-ban a változókor során.
A PCOS hátterében egyaránt fellelhető : az ovariális androgén-termelés növekedése és az adrenális androgén-termelés növekedése Az inzulin-rezisztencia növekedése hyperinzulinizmust okoz.
Az inzulin nagyobb hányada kötődik az IGF-I- receptorhoz, amely -----------szignáltranszdukciós folyamatokon keresztül-------- stimulálja a 17,20-liáz aktivitását, amely fokozza a petefészek thecasejtjeinek androgén-szekrécióját.
Szintén gyakori, hogy
a mellékvesekéreg valamelyik enzimének örökletes hypofunkciója a kortizol-szint csökkenését idézi elő.
Az enzim előtti köztitermékek akkumulálódnak, majd a nyitva maradó metabolikus utak mentén az androgén- szekréció fokozódik.
A keringésben felszaporodó androgének -- extraglandulárisan ösztrogénekké konvertálódnak--- a hosszútávon megemelkedett ösztrogén-szint pozitív feedback útján fokozza az LH-szekrécióját, amely fenntartja a hyperthecosist és a hyperandrogenizmust a menopauzális tranzíció során is.
Egy keresztmetszeti tanulmány szerint azonban PCOS- ban -------a menopauzális tranzíció során----- a tesztoszteron-szintek némiképp módosulnak és az egészségesekéhez válnak hasonlóvá. Az androgenizáció részben oldódik
Ezt követően a posztmenopauzában, a tesztoszteron koncentráció újra emelkedik és megközelíti a premeno-pauzás szintet.
A tesztoszteron-szint átmeneti csökkenése összefüggésben lehet a granulosasejtek inhibin szintézisének változókori csökkenésével.
Az androgenizáció hosszútávú kedvezőtlen metabolikus hatásai főleg a posztmenopauzában manifesztálódnak:
kardiovaszkuláris betegségek rizikója nő
Hypertonia RR 3,5
Atherogen lipidprofil:HDL¯, LDL,
Centrális android zsíreloszlás
II.típusú diabétesz mellitusz rizikója 6,5-szeresére nő
Inzulin-rezisztencia nő
Hyperinzulinémia
Növekszik az endometrium-carcinoma és
az emlőrák rizikója.
Posztmenopauzában az androgének jelentős hányada----a zsírszöveti fibroblasztok endoplazmás retikulumában lévő aromatáz-enzim hatására ösztrogénné alakulnak
A keringésbe kerülő reziduális ösztrogének emelik mind az endometrium, mind pedig az emlőrák rizikóját.
A rizikót tovább fokozza, hogy az életkor előrehaladtával aperiferiás aromatáz aktivitása folyamatosan emelkedik.
Többen viszont azt feltételezik, hogy hyperandrogén állapotban az ösztrogének lokális koncentrációjának növekedése még szorosabban korrelál az emlőrák rizikójával.
A bőségesen rendelkezésre álló
reziduális ösztrogének ciklooxigenáz-II enzim aktiválásán keresztül megemelik a PGE2 koncentrációját.
amely az aromatáz legpotensebb stimulátora.
A bőségesen rendelkezésre álló
androgéneket az aromatáz ösztrogénné alakítja, melyek a COX-2 aktivitását tovább potencírozzák.
Önmagát erősítő körfolyamat jön létre, melynek során az ösztrogének lokális koncentrációja extrém módon megemelkedik és ezzel fokozódik az ösztrogének sejtproliferatív hatása is.
Androgén-túlsúlyos változókorú asszonyok hormonpótlásakor tehát
fontos célkitűzés
a vasomotoros,
neurovegetatív és
pszichés panaszok enyhítése mellett
az androgenizáció hatékony csökkentése.
Ez egyrészt megvalósul a készítmények ösztrogén-komponense által:
amely megemeli az SHBG szintet,
ezzel csökken a biológiailag hatékony szabad-tesztoszteron szint.
Amint a “progesztogén fa” mutatja, ma már választhatunk a progesztogén-komponensek közül is az individuális igényeknek megfelelően.
A tiszta agonisták mellett rendelkezésre állnak
glükokortikoid, ösztrogén, anti-ösztrogén, anti-mineralokortikoid, androgén és anti-androgén hatású progesztogének is
Az antiandrogén progesztagének legjelentősebb képviselője a cyproteron-acetát.
anti-androgén hatása miatt nem közömbösíti az ösztrogén-pótlás kedvező hatását a lipidanyagcserére, a kardiovaszkuláris rizikóra, az SHBG-re.
progesztogén hatása az alap vegyületnél 1200-szor, az MPA-nál 12-szer erősebb:
az endometriumot kiválóan transzformálja
erős antigonadotróp hatása miatt jelentősen csökkenti az LH-szintet ill. az ovariális androgén-szekréciót
Anti-androgén hatás a test zsíreloszlására
A cyproteron-acetát ---ösztrogénnel adva --- a kardiovaszkuláris rizikóval összefüggést mutató férfi-típusú hasi szubkután zsírfelszaporodást szignifikánsan meggátolta.
Késői menopauzában az androgén-anyagcsere megváltozik:
a gonadotropinok szintje fokozatosan csökken és
biológiai hatékonyságuk is gyengül.
Mindez a petefészek-stroma involúcióját és az androgén-szekréció csökkenését okozza.
Késői menopauzában androgén hiányos szindróma alakulhat ki
A legtöbb esetben ---valódi androgénhiány---- bilaterális oophorectomiát követően alakul ki.
Rancho Bernardo Studyban közel 700 posztmenopauzás asszony tesztoszteron szintjét követték intact belső genitáliák, hysterectomia és hysterectomia és bilaterális oophorectomia mellett.
Ez utóbbi műtét után a tesztoszteron-szintek már az első 24 órában drámai módon csökkentek.
Kisebb mértékű csökkenést regisztráltak méheltávolítás után is.
DHEA-S szekréció változásai
Legmagasabb a DHEA-S koncentráció a 20-25 éveseknél.
80 éves korra ennek 10%-a mérhető.
A menopauzális tranzíció idején a csökkenés oly nagy mértékű
--a zona reticularis involúciója következtében----
,hogy ezt az irodalom -külön- “adrenopausa" névvel illeti.
A DHEA felnőttkori funkciója egyelőre megfoghatatlan.
A hatásmechanizmus sem tisztázott:
DHEA-receptort nem azonosítottak,
v.s. a belőle keletkező metabolitokon keresztül hat.
Többen a fiatalság forrását vélték benne felfedezni, mert az anabolikus és katabolikus folyamatok egyensúlyát
az anabolizmus irányában tolja el
sovány testtömeget növeli, zsíros testtömeget csökkenti,izomerőt és csontdenzitást növeli
immunfunkciót javítja, kardiovaszkuláris rizikót csökkenti
A DHEA fontos, mint neurosteroid
növeli az alvás REM fázisát
javítja a memóriát
anxiolitikus hatást fejt ki
összefoglalás:
“ Akinek van, annak még adnak, hogy bőségesen legyen neki, de akinek nincs, attól még azt is elveszik, amije van.” Máté 13,12
Magas androgén-szintek mellett az androgén még több lesz: ---a menopauzális tranzíció során ill. a késői posztmenopauzában is-- az androgén-szekréció fokozódik ill. fokozott marad
Alacsony androgén-szintek mellett az androgén még kevesebb lesz menopauzában:az androgén-hiány jelentősen súlyosbodik
Normál androgén-szintek mellett ---a menopauzális tranzíció során az androgenizáció fokozódik, a késői posztmenopauzában az androgén-hiány a jellemző.
Mindezt érdemes figyelembe venni a hormonpótló készítmények ösztrogén- és főleg progesztogén-komponensének megválasztásakor.