Dr. Béres László

Embedded Scribd iPaper - Requires Javascript and Flash Player
ÖSZTROGÉNEK és az AGY
Kortikális neuron növekedése
ÖSZTROGÉN...
dentrit elágazódás
hiányában
jelenlétébe n
Bbrinton RD, et al. Equilin, a principal component of the estrogen replacement therapy... Exp Neurol 1997;147:211-20
Area preoptica fejlődése
ÖSZTROGÉN...
hiányában n
jelenlétébe
GnRH neuronok
Toran-Allerand et al. Audiographic localization of [3H] estradiol related to steroid ....J Clin Endocrinol Metab 1974;39:1020-4
Dentrit-tüskék (exc.synapsisok) sűrűsége
ovariectomia Piramis (memória)-neuron után ösztrogénpótlás után
Gould E, Woolley CS, et al. Gonadal steroids regulate dendritic spine... J Neurosci 1990;10:1286-91
Az agy nemi dimorfizmusa
férfiak – térbeli orientáció nők – verbális képesség
ösztrogének organizációs hatása
fiú magzat tesztoszteron agyi neuronok, gliasejtek ösztradiollá aromatizálódik és a helyi magas E2 konc. férfias gondolkodás- és magatartásmód lány magzat az E2 ezen autokrin-parakrin hatásának hiányában a nőkre jellemző pszichés-kognitív képességek kerülnek előtérbe
Ösztrogének specifikus hatása az agyi neuronokra
genomikus hatásmód sokrétűsége
Relatív kötési affinitás
MOLEKULA Ösztradiol Diethylstilbestrol Coumestrol Ösztron Zearalanol Ösztriol Tamoxifen Genistein
Kuiper GGJM, et al. Comparison of the ligand binding...Endocrinology 1997;138:863-70
ERα 100 468 94 60 16 14 7 5
ERβ 100 295 185 37 14 21 6 36
α - és β -receptorok agyszöveti eloszlása ER β
 
hippocampus
 tanulás és memória-központ
agykéreg
ER α
 
nucleus arcuatus
 reproduktív tengely
térbeli orientáció
Shugfrue PJ. Estrogen action in the estrogen... Mol Psychiatry 1998,3:299-302
Ösztrogén hatás szelektivitása
ösztrogén-receptor ligandok (E2) (SERM)
ER α /β
adapter proteinek
adapter proteinek
ösztrogén reszponzív elem
alternatív reszponzív domének
‘klasszikus út’
Ösztrogének nem-genomikus neuron-aktivációs hatása
ÖSZTROGÉN MEMBRÁN-RECEPTOR
ösztrogén
DG
IP3 Ca2+
NEURONALIS EXCITABILITAS NEUROTRANSMITTER RELEASE
Ösztrogén aktivációs hatása a piramis (memória) sejtre
EPSP-amplitúdó változásai
a kontroll b 17α –ösztradiol,2min
kimosás után
Wong M et al. Long-term and short-term electrophysiological effects... J Neurosci 1992;12:3217-25
Ösztrogének befolyása az agyi véráramlásra
ösztrogénpótlás
előtt
PET
után
Ohkura T, et al. Effect of estrogen on regional J Jpn Menopause Soc 1996;4:254-61
Súlyos fokú depresszió előfordulása
depresszió aránya férfi nő
Egyesült Államok
Kanada
Németország
Új Zéland
Weissman MM, et al sex defferences in rates of depression: cross-national perspectives. J. Affect Disord 1993;29:77-84
Ösztrogénpótlás hatása a hangulatra
egészséges posztmenopauzások
Hamilton depresszió-skála
Beck depresszió-skála
placebo
ösztrogén kiindulási érték
placebo 3 hónap után
ösztrogén
Ditkoff EC, et al. Estrogen improves psychologicsl function in....Psychoneuroendocrinology 1992;17:87-93
Ösztrogének antidepressziós hatása
NORADRENERG NEURON NEURON SEROTONERG NEURON NEURON
ösztrogén
α 2-receptor
MAO
Ösztrogénpótlás hatása a súlyos fokú depresszióra
depressziós posztmenopauzások
Hamilton depresszió skála placebo ösztrogén
kiindulási érték
3 hónap után
Klaiber EL, et al. Estrogen therapy for severe persistent depressions in women. Arch Gen Psychiatry 1979;36:550-4
Ösztrogének befolyása a kognícióra
 INTELLEKTUÁLIS KÉPESSÉGEK ÖSSZESSÉGE:
 figyelem  tanulás  elvont gondolkodásra való képesség  memória  nyelvérzék  felfogóképesség  ítélőképesség
hiperösztrogén fázisban javul a beszéd gördülékenysége, a memória és a kreativitás
Cholinerg-neuronok kulcs-szerepe a kognícióban
ÖSZTROGÉNEK CHOLINERG NEURON növelik a Ach szintézist és felszabadulást, a szinaptikus kontaktusok számát elősegítik a kolinerg neuronok növekedését és túlélését
Sex-steroidok hatása a kognícióra trans-sexualisoknál
pszichometrikus érték változás (%-ban)
nőből-férfi férfiből-nő
térbeli orientáció
konkrét fogalmak verbalizációja
beszéd gördülékenység
Van Goozen SHM, et al. Gender differences...Psychoneuroendocrinology 1995;20>343-63
Ösztrogénpótlás és memória
75 éves posztmenopauzások memória skála
ösztrogén placebo
hónapok
Caldwell BM. Et al. An evalution of psychological effects of...J Gerontol 1954;9>168-74
Ösztrogének és a verbális emlékezet összefüggése
19 fő, 35 éves asszonyok
verbális emlékezet
pontszám
placebó csoport
alap
ösztrogén csoport
5 hónap, GnRH agonista + placebó vagy ösztrogén
3 hónap, GnRH agonista
Sherwin BB, ‘Add back’ estrogen… J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2545-9
Demencia
•mentális ill. kognitív képességek romlása elég súlyos ahhoz, hogy a szokásos napi tevékenységek végrehajtását akadályozza •nem specifikus diagnózis
Demencia okai
alapbetegségek
Alzheimer kór
Multi-infarktusos demencia
egyéb
Rochester Minnesota
Framingham Massachusetts
Ann Neurol 1987;22>724-9, Neurology 1992;42>115-9
Alois Alzheimer (1864-1915) esete Auguste D. asszonnyal
Alzheimer-kór gyakorisága

minden 5. évben megduplázódik
%
évek
Katzman R. : Education and the prevalence of...Neurology 1993;43:13-20
Alzheimer-kór nemek közötti aránya
nő-férfi arány Japán Oroszország Skandinávia Nagy Britannia Egyesült Államok 1,9 3,5 1,4 1,6 3,0
Jorm AF, et al. The prevalence of dementia: a quantitative...Acta Psychiatr Scand 1987;76>465-79
Klinikai diagnózis (az Alzheimer-kór „valószínű”)
 ANAMNÉZIS
 kezdetben jellemző a hosszútávú epizodikus memória:
képtelenség a tanulásra és az új eseményekre való visszaemlékezésre
 a figyelem, az elvont gondolkodás, a megnevezés, a felfogóképesség hanyatlása  magatartászavarok – apátia, depresszió, gyanakvás, tévhitek
 fokális központi idegrendszeri tünetek hiánya  demenciához vezető, egyéb betegségre utaló laboratóriumi tesztek hiánya
Hisztológiai diagnózis („biztosan” Alzheimer-kór )
két kritérium
neurofibrilláris fonatok
  
argentofil páros helikális filamentek gyertyaláng-szerű kép fő alkotóeleme: a kórosan foszforilált tau-fehérje
Iqbal K. Et al.Neurofibrillary degeneration... Áan Atlas of Alzheimert’s Disease. Carnforth, UK: Parthenon Publishing, 1999
Dentrit-arborizáció gyérül

a kóros tau-fehérje nem kötődik a tubulinhoz → axonális transzport zavara
Scheibel ME, et al. Progressive dendritic changes in aging human cortex. Exp Neurol 1975;47>392-403
Neuritikus plaque amyloid-maggal
immunhisztokémia

β-amyloid egy transzmembrán fehérje kóros hasítási terméke
Iqbal K. Et al.Neurofibrillary degeneration... Áan Atlas of Alzheimert’s Disease. Carnforth, UK: Parthenon Publishing, 1999
Plaque körüli gyulladásos folyamat
microglia
astrocyták
fluoreszkáló amyloid-mag
Itagaki S, et al. Felationship of microglia and.... J Neuroimmunol 1989;24>173-82
Ösztrogének emelik az agyi apolipoprotein E-szintjét
HIPPOCAMPUS memória
%
diösztrusz
proösztrusz
ösztrusz
 apo E polimorfizmusa  Alzheimer-kór rizikója: ε 4 allél (19-es kromoszóma)
Stone DJ, et al. Astocytes and microglia respond....Exp Neurol 1997;143>313-18
Ösztrogénpótló kezelés és az Alzheimer-kór rizikója
Leisure World
Leisure World
 
248 páciens–1198 kontroll szövettani diagnózissal igazolva
rizikócsökkenés 35%
Ösztrogénpótlás dózisának hatása
Alzheimer kór rizikója
nincs
0,625 mg/nap
1,25mg/nap
Brenner DE, et al. Postmenopausal estrogen.-..Am J Epidemiol 1994;140>262-7
Ösztrogénpótlás időtartamának hatása
Alzheimer kór rizikója
soha ≤ 3 4-14 ≥ 15
≤ 1 soha5 ≤ évek
≥ ≥11 2
soha
6-10
Ösztrogénpótlás rizikócsökkentő hatásai Alzheimer-kórban
összefoglalás
   
növeli a tau-protein szintézisét csökkenti a β -amyloid képződését
normál helyen hasító α -secretase aktivitását növeli
csökkenti a gyulladásos reakciót antioxidáns tulajdonságú, csökkenti a szabadgyök képződést β-amyloid képződés tau-protein kóros foszforilációja β-amyloid toxicitás