Dr. Béres László

Embedded Scribd iPaper - Requires Javascript and Flash Player
Szent Margit Kórház
Ösztrogének és az endothelsejt
Béres László
A posztmenopauza átlagos időtartamának növekedése
életkor (évek) várható élettartam
átl. életkor menopauza idején
Ovarialis ösztrogén-szekréció neuroendokrin szabályozása
FSH LH hypothalamus
(nucl. arcuatus)
GnRH neuron petesejt portális keringés hypophysis FSH, LH granulosathecasejtek sejtek
ovarium
uterus
Ösztradiol szintek a menopauzális tranzíció során
Ösztradiol (pg/ml)
évek Utolsó vérzés időpontja
Klimakteriális szindróma
• • •
vazomotoros és neurovegetatív tünetek urogenitális atrófia oszteoporózis és kardiovaszkuláris betegségek rizikójának növekedése
Kardiovaszkuláris rizikó nőkben és férfiakban
60
40
nők férfiak
20
0
35–44
45–54
55–64
65–74
75–84
életkor
Framingham Heart Study
Ösztrogének és a primer prevenció
Tanulmány típusa
esetkontroll
jelenleg szedők
keresztmetszeti
jelenleg szedők
prospektív
jelenleg szedők
metaanalízis
jelenleg szedők 0,2 0,6 RR
1
1,4
Ösztrogének és a szekunder prevenció
HERS-tanulmány (1998)
    
prospektív randomizált a vizsgálat 4 évig tartott átlagosan 65 éves 10 éve menopauzás koronáriabetegséggel diagnosztizált nők
első 2 évben a trombózis, a tromboembólia és a stroke gyakorisága emelkedett A menopauza késői szakaszában a HPK bevezetése szekunder prevenció céljából nem indokolt.
ellentétes folyamatok
vazodilatatív - vazokonstriktív endothelsejt vvt aterogén - antiaterogén prokoaguláns - antikoaguláns
ENDOTHELIUM
autokrin - parakrin endokrin funkció endothelsejt 1000m2 felületen többféle ösztrogén receptor genomikus - nem genomikus
Ösztrogének genomikus hatásmódja
Specifikus transzkripciós válaszok
O
OH
OH OH
Természetes ösztrogének
H O
ösztradiol
Cl3C
H O
ösztron
H O
ösztriol
Cl
SERM-ek
Cl
HO O O HO
OH
dichlorodipheniltrichloroetán (DDT)
O N O O N
genistein
OH
S HO
HO
tamoxifen
raloxifen
diethylstilbestrol (DES)
SERM-ek ösztrogén- és alternatív hatásai
ösztrogén-receptor ligandok (E2) (SERM)
ER α / β
adapter proteinek
adapter proteinek
ösztrogén reszponzív elem
‘klasszikus út’
alternatív reszponzív domének
Az ösztrogének nem-genomikus hatásmódja
Lumen
ösztrogén ER
DG
Endothelsejt
IP3 Ca2+
ciklooxigenáz PGI2
cNOS NO EDHF
Ösztrogének és a nitrogén-monoxid jelátvivő mechanizmus
ösztrogének
ösztrogének
ER [Ca2+ ]i → GTP cGMP Ĺ Ca2+ kalmodulin → NOS NO Arg Arg NOS ← NO
indukció
sejtmag
sGC
ANTIPROLIFERATÍV HATÁS SZABADGYÖKÖK CSÖKKENTÉSE
cGMP-függő protein-kináz
RELAXÁCIÓ
ösztrogének sztrogének
ET-1
ETB
ösztrogéne ösztrogének
ETB
Pre Pro ET-1 PGI2
cAMP
Pro ET-1 cGMP
(ECE) ET-1
NO
P
R GI 2-
ETA
cAMP
Ø KONTRAKCIÓ
PROLIFERÁCIÓ
Ø cGMP
NO
angiotenzinogén +
renin
ösztrogén
angiotenzin I
NO
inaktív termékek
B2 receptor
ACE
angiotenzin II PAI-1
φ
bradykinin tPA ↑
ösztrogén
AT 1
vazospazmus sejtnövekedés VASCULARIS relaxáció, sejtproliferáció SIMAIZOM sejtproliferáció-gátlás
↑
AT 2
ENDOTHELIUM
PGI2 ↑, EDHF ↑, NO ↑
Ösztrogének csökkentik a homocystein szintet
Hyperhomocysteinaemia:
- az ateroszklerózis és a trombózis rizikófaktora
- a populáció 5-7%-ában - közvetlenül okoz simaizomsejt proliferációt - gátolja az NO és a PGI2 szintézist - elősegíti az LDL oxidációját - károsítja a trombomodulint - ezáltal csökkenti a protein C aktiválódását és az V. faktor inaktivációját
Az ösztrogének elősegítik a trombomodulin expresszióját
VIII inaktív V inaktív
VIII
VIII aktív
V
V aktív
aktivált protein C
trombin
protein C trombin Ca
homocystein
trombomodulin
endothelium
ösztrogének
Ösztrogének csökkentik a vérlemezkék aktivációját
endothelium aktivált vérlemezke foszfolipáz AA foszfolipáz arachidonsav ciklooxigenáz PGH2 TxA2 aggregáció Ĺ  AC cAMP↑ cGMP↑ [Ca2+ ]Ż Ĺ [Ca2+ ]↑ TxA2-R ADP-R α 2-R 5HT-R trombin-R
ösztrogén
Ĺ
PGH2 PGI2 NO
prosztaciklin PGI2-R szintetáz
Ĺ
GC
NO
inaktivált vérlemezke
ösztrogén-R
Ösztrogének csökkentik az LDL oxidációját
Ösztrogének
beépülnek az LDL-be, csökkentik a szabadgyök képződést:
szuperoxid diszmutáz
ösztradiol
NO homocystein autooxidáció ciklooxigenáz
Ösztrogének hatása a monocyta adhézióra
monocyták száma 120
*p<0.05
40
0 Ösztrogén Placebó
+ L-NAME
+ L-NAME
80
A koleszterin akkumulációja az aortán
(nmol/ttskg) (nmol/ttskg)
80 20
Ép endothelium
15
*** ***
60
Reendothelializált aorta szakasz
10
40
5
20
0
1 8
2
4
hetek
8
0
1
2
4
hetek
Ösztrogén + CHO Placebó + CHO
**p<0,01 ***p<0,001
80
60
Deendothelializált aorta szakasz
**
40
20
0
1
2
4
8
hetek
Ösztrogének és az endothel-diszfunkció fázisai
- megelőzi a morfológiai jeleket - szelektíven sérülnek G-protein jelátviteli mechanizmusok - károsodik az NO és a PGI2 szintézis - növekszik az NO degradációja - sérülnek az ösztrogének érvédő hatásai - aterogén folyamatok jutnak túlsúlyra - egyre kiterjedtebbé válik az autokrin-parakrin zavar - késöbb morfológiai jelek is mutatkoznak
A folyamat igazi jelentősége a reverzibilitás
Késői stádiumban az ösztrogének inkább aterogén hatásúak
Az ösztrogének és az endothelium kapcsolatának megismerése elősegítheti a HPK előny-kockázat arány kardiovaszkuláris aspektusának individuális megitélését és a hormonpótlás alkalmazásának módját illető megfontolt klinikai döntés meghozatalát.