Dr. Béres László

Embedded Scribd iPaper - Requires Javascript and Flash Player
Kongenitális adrenális hiperplázia late-onset formái
Béres László
Szent Margit Kórház
Androgén hiperszekréció adrenokortikális okai:
    
Kongenitális adrenális hiperplázia Cushing-szindróma androgén-termelő adrenális tumorok inzulinrezisztens állapotok akromegália
(CAH)
Hiperandrogenizációt okozó adrenális enzimdefektusok
 21-hidroxiláz  11β  3β
deficiencia
-hidroxiláz deficiencia -hidroxiszteroid dehidrogenáz deficiencia
közös jellemzőjük: • a kortizol szintézis defektusát okozzák • az ACTH hiperszekréciója adrenális hiperpláziát okoz • az enzimblokk előtt akkumulálódó köztitermékek számára nyitva maradnak az androgénképződés felé vezető metabolikus utak
21-hidroxiláz enzim genetikája
2 gén kódolja: CYP21A (pszeudogén) CYP21B (aktív gén) lokusz: 6. kromoszóma rövid karja HLA-B rendszerhez kapcsolódnak mutáció, deléció, gén konverzió
21-hidroxiláz deficiencia virilizmussal
külső genitáliák maszkulinizációja:
• klitoromegália • labioszkrotális fúzió fokozatai
születés után az androgenizáció progrediálódik:
• lineráris növekedés és csontérés akcelerációja de alacsony végmagasság ! • izomtömeg növekedése • korai pubarche és axillarche • akne • hirzutizmus
21-hidroxiláz deficiencia sóvesztéssel és virilizmussal
külső genitáliák ambiguitása súlyosabb
  
a klasszikus formák 80%-a a kortizol mellett az aldoszteron szekréciója is csökkent 5. életnap után: adrenális inszufficiencia • • • • • • • • kortizol ↓ aldoszteron ↓ PRA ↑ hiponatrémia hiperkalémia acidosis hányás, dehidráció vaszkuláris kollapszus, sokk
Diagnosztika
17OH Progeszteron 90–1200 nmol/l (újsz. norm <4,4 nmol/l) Korai diagnózis
szűrőpapíron beszárított vércseppből
Prenatális diagnosztika high-risk családokban
• korion-boholy biopszia, amniocentézis • HLA genotipizálás, molekuláris genetikai vizsgálat • 17OH Progeszteron meghatározása magzatvízből
Heterozigóták felkutatása:
• ACTH teszt • családtagok HLA haplotípusa alapján
Kezelés
Postnatalis
 glucocorticoid
pótlás • Hydrocortison (15–20mg/m2), pótlás • Astonin-H (0,1mg/nap)
 mineralocorticoid
Prenatalis
 dexamethason
(1–1,5mg/nap)
Nem-klasszikus 21-hidroxiláz defektus
Leggyakoribb autoszomális recesszív öröklődésű betegség (1:100) Először az 1950-es évek végén írták le. Late-onset forma • az androgenizáció posztnatálisan, főleg pubertáskorban, adoleszcenciában vagy felnőttkorban jelentkezik Kriptogén forma • hiányoznak a hiperandrogenizmus klinikai tünetei
Late-onset 21-hidroxiláz deficiencia endokrin diagnózisa:
ACTH-teszt – 250 µ g tetracosactrin (Synachten) iv. – 0’ és 60’-ben vérmintavétel. – 17OH Progeszteron assay a bazális szint normál vagy enyhén emelkedett poszt-ACTH szint: > 13,3 nmol/l
Late-onset 21-hidroxiláz deficiencia tünetei serdülőkorban:
Korai adrenarche (pubarche praecox)  Csökkent inzulinérzékenység  Akne, seborrhoea  Hirzutizmus

Serdülőkori növekedés korábban kezdődik  Csontkor akcelerációja  Férfias testarányok

Anovulációs ciklusok  Olygomenorrhoea  Secundaer amenorrhoea  Primer infertilitás

Szimptomatológia felnőttkorban
Tünetmentességtől kriptogén forma Virilizációig fronto-temporális kopaszodás emlő hipoplázia, atrófia izomtömeg megnövekedése nőies testkontúr elvesztése férfias psziché és agykérgi funkciók dominanciája ritkán: hang mélyülése klitoromegália
21-hidroxiláz deficiencia: fenotípusai és genotípusa
klinikai fenotípus prenatalis virilizáció sóvesztő szindróma hormonális fenotípus genotípus
klasszikus
bazális 17OHP ↑↑
21-OHáz def.súlyos 21-OHáz def.súlyos
nem-klasszikus
kriptogén és late-onset
bazális 17OHP →↑ és poszt-ACTH 17OHP ↑↑
21-OHáz def.súlyos 21-OHáz def.enyhe vagy 21-OHáz def. enyhe 21-OHáz def. enyhe
11β -hidroxiláz deficiencia
 
CAH esetek 5%-a 2 gén kódolja: P450c11 – ACTH dependens P450aldo – angiotensin II dependens
Lány magzatoknál ambiguus genitáliák (androstendion ↑, tesztoszteron ↑)  Hipertónia (Na ↑, K ↓ PRA ↓ , metabolikus alkalosis) ,
 
Endokrin diagnózis:
bazális 11-Deoxycortisol ↑ ↑ Deoxycorticosteron (DOC) ↑ ↑
Late-onset 11β -hidroxiláz deficiencia
 
Ritkán diagnosztizált, sokkal gyakoribb Serdülőkorban jelentkező androgenizáció és magas vérnyomás Ovariális diszfunkció (policisztás ováriumok) Endokrin diagnózis: a DOC poszt-ACTH szintje: a bazális szint 3-szorosa vagy afelett
 
Klasszikus 3β -hidroxiszteroid dehidrogenáz deficiencia /I.
két gén az 1. kromoszóma rövidkarján (I. és II. típus) a II. típus a mellékvesében és a gonádokban expresszálódik nem-citokróm P450 típusú enzim Hormonális fenotípus: • aldoszteron deficiencia (sóvesztés)
Na ↓ K ↑, PRA ↑ ,
• kortizol deficiencia (adrenális krízis) • tesztoszteron és ösztrogén deficiencia
(de lány magzatoknál genitális ambiguitás ritka)
Klasszikus 3β -hidroxiszteroid dehidrogenáz deficiencia /II.
Endokrin diagnózis: – bazális
D5 szteroidok D4 szteroidok
Kezelés:
↑↑ ↓↓
– glukokortikoid és mineralokortikoid pótlás – pubertás fiúkban tesztoszteron pótlás – lányokban ösztrogén pótlás
Late-onset 3β -hidroxiszteroid dehidrogenáz deficiencia
androgenizációk 20%-a először 1980-ban írták le egy 17 éves lányon
• korai adrenarche, pubertás után kezdődő hirzutizmus, akne, abnormális menstruációs ciklusok, policisztás ováriumok • egyébként normál genitáliák és másodlagos nemi jelleg
endokrin diagnózis: – poszt-ACTH: 17OH Pregnenolon 17OH Progeszteron
> 56 nmol/l < 13,3 nmol/l
Late-onset CAH kezelése:
glukokortikoid pótlás
• ACTH↓ • androgének↓
kis dózisú dexamethason kezelés (0,25–0,5mg/nap)
• tartós hatású • mineralokortikoid hatás csekély • hatékony negatív feed-back • fordított circadián ritmusú adagolás (este) • biztonságos: iatrogen Cushing szindróma és • szekunder mellékvesekéreg elégtelenség veszélye minimális
A glukokortikoidok túldozírozásának klinikai jelei:
    
Testsúlygyarapodás Vérnyomás emelkedés Csökkent szénhidrát-tolerancia Striák Szabálytalan menstruációs ciklusok
A kezelés időszakos biokémiai ellenőrzése late-onset 21 hidroxiláz deficienciában:
 
DHEA-S, Androsztendion: a normál alsó határa közelében ACTH, 17OH Progeszteron: a normál tartomány alsó határa és a kimutathatóság alsó határa között
Eredmény:
   
hipofízis-adrenális tengely szupressziójának elkerülése hiperandrogén tünetek csökkenése szabályos menstruációs ciklusok visszatérése ovulációzavar megszűnése
17 OH Progeszteron szintek és a 21-hidroxiláz deficiencia típusai közötti összefüggés
105
us ik sz as Kl us
post-ACTH 17OH Progeszteron
104
Ne
ót a
i ssz a -kl m
k
He te
lis má r No
103
ro zig
10
2
101
102
103
104
105
bazális 17OH Progeszteron
Hipotalamusz-hipofízis-adrenális tengely negatív visszacsatolásos szabályozása
hipotalamusz CRH AVP
–
+
adenohipofízis kortikotróp sejt ACTH
+
–
+
mellékvesekéreg zona fasciculata zona reticularis kortizol
Specifikus betegségek gyakorisága 83 hiperandrogén asszony vizsgálata során
Cushing-kór Policisztás petefészek és adrenális enzimdefektus Petefészek tumor
20 %
1% 1%
Nem találtak specifikus betegséget
25 %
Adrenális enzimdefektus
36 %
Policisztás petefészek (ultrahanggal)
16 %
Szabálytalan menstruációs ciklusok (%) LO-CAH-ban
70 60 50 40 30 20 10 0
66% 46% 35%
Adrenális enzimdefektus nincs (n=56)
21hidroxiláz deficiencia (n=43)
3β hidroxiszteroid dehidrogenáz deficiencia (n=43)
3β -Hidroxiszteroid dehidrogenáz deficiencia
CH3 H3C C = O H3C HO HO H3C HO CH3 H3C C = O OH H3C H3C SO4 O H3C H3C O
Pregnenolon
17 Ο Η Pregnenolon
Dehidroepiandroszteron
Dehidroepiandroszteron szulfát
3 β -Hidroxiszteorid dehidrogenáz
CH3 H3C C = O H3C O O H3C O CH3 H3C C = O OH H3C O H3C O H3C H3C OH
Progeszteron
17 Ο Η Progeszteron
Androszténdion
Tesztoszteron
O HO H3C O HC
CH2OH C=O HO H3C O
CH2OH H3C C = O OH
H3C
O
H3C
OH
O
HO
Aldoszteron
Kortizol
Ösztron
Ösztradiol
21-hidroxiláz deficiencia
CH3 H3C C = O H3C HO HO H3C HO CH3 H3C C = O OH H3C H3C SO4 O H3C H3C O
Pregnenolon
CH3 H3C C = O H3C O
17 Ο Η Pregnenolon
CH3 H3C C = O OH H3C O
Dehidroepiandroszteron
O
Dehidroepiandroszteron szulfát
H3C H3C O OH
H3C H3C O
Progeszteron
17 Ο Η Progeszteron
Androszténdion
Tesztoszteron
21-hidroxiláz
O HO H3C O HC
CH2OH C=O HO H3C O
CH2OH H3C C = O OH
H3C
O
H3C
OH
O
HO
Aldoszteron
Kortizol
Ösztron
Ösztradiol
CH3 H3C C = O H3C O O H3C
CH3 H3C C = O OH H3C O H3C
O H3C O
H3C
OH
Progeszteron
17 Ο Η Progeszteron
Androszténdion
Tesztoszteron
CH2OH H3C C = O H3C O O H3C
CH2OH H3C C = O OH
H3C
O
H3C
OH
O
HO
11-Dezoxikortikoszteron 11 β hidroxiláz
O HO H3C O HC CH2OH C=O
11-Dezoxikortizol
Ösztron
Ösztradiol
HO H3C O
CH2OH H3C C = O OH
11β -hidroxiláz deficiencia
Aldoszteron
Kortizol
Krónikus anovuláció patofiziológiája late-onset CAH-ban
Emelkedett LH-szintek (csökkent FSH)
A hipofízis megnövekedett pulzatilis LH-szekréciója Csökkent folliculus érés A hipofízis megnövekedett szenzitivitása GnRh-ra Megemelkedett aciklikus ösztrogén-szintek (androgének extraglanduláris konverziója)
Hiperstimulált petefészek-stroma
Adrenális androgének
Megnövekedett ovariális androgén-termelés
Adrenális androgén hiperszekréció adrenarchéban és hiperinzulinizmusban
P450c17 17 α - hidroxiláz 17, 20 liáz szerin foszforiláció az enzim allosztérikus módosulása citokróm b5 kötődése
közvetíti az elektronokat a P450 oxidreduktázról
∆ BMI IGF-IR inzulin IGF-I CRH
17, 20 liáz aktivitás ↑ pregnenolon 17 OH pregnenolon DHEA DHEAS 3β HSD Ż kortizol
progeszteron
17 OH progeszteron
Posztreceptoriális inzulinrezisztencia
IGF-I / inzulin receptor szerin foszforilációja
intrauterin retardáció
tirozin autofoszforilációja
A P450c17 struktúrája
A szubsztrát-kötőhelyet nyíl jelzi, a sötét terület a redoxpartner kötőhely
Egy late-onset CAH páciens génstruktúrája és családfa elemzése
668-12, A->G R256W
anyai szekv. apai szekv.
P30L
apa
anya
páciens
A 21-hidroxiláz gén (CYP21) mutációi
SW NC NC
SW/SV
SV
SW/SV
NC
NC SW SW
SW SW SW (SW)
SW
SW = sóvesztő
SV = egyszerű virilizáció
NC = nem-klasszikus CAH