Dr. Béres László

Embedded Scribd iPaper - Requires Javascript and Flash Player
PCOS-nők menopausája
dr. Béres László
Szt. Margit Kórház
A mai kor nőgyógyásza és a PCOS megközelítése
reproduktív hormonális zavar tüneti kezelés a csökkenő nőiesség és fertilitás ellen,
háttér anyagcserezavar lényege és azok késői komplikációi hatékonyabb és széleskörűbb kezelés
PCOS diagnózisa
a hyperandrogenismus a krónikus anovuláció
a mellékvese, petefészek, hypophysis betegség hiánya KIZÁRANDÓ:  LO-CAH  Cushing-szindróma  prolaktin és növekedési hormon túltermelődés  androgén-termelő tumorok
kiszélesedett denz-stróma - szubkapszuláris polycystás morfológia
Nincs diagnosztikus értéke: számos specifikus endokrin-folyamat következménye is lehet Hiányában is lehetséges PCOS
PCOS etiológiája
Milyen közös etiológiai szál fűzi össze a PCOS-nőket? ÚJ KLINIKAI ENTITÁS: INZULIN-REZISZTENCIA SZINDRÓMA
(IR-sy)
Perifériás inzulin-rezisztencia
inzulin- szekréciója↑
β −sejtek
Langerhans-sziget
célszervek csökkent glükóz-felvétele
 euglykaemiás hyperinzulinaemia  Nem ártalmatlan kompenzáló mechanizmus
Petefészek diszfunkció
inzulin többlet  hipertónia  kardiovaszkuláris megbetegedés
dekompenzált szakasz
 a béta-sejtek kimerülése  relatív inzulin hiány↓  glükóz intolerancia  manifeszt diabétesz
normál
β -sejt diszfunkció
HI/IR
- elsődleges hiperinzulinémia  bazális inzulin-szint ↑ pp. szekréciós válasz ↓ IR  inzulin-receptor szám down-regulációja
TH
VNTR allél
INS-gén
IGF2
polimorfizmus
Transzkripcionális aktivitás ↑
IR további posztreceptoriális oka PCOS-ben
 öröklődő szerin- kináz variáns  gyengül az inzulin-hatás jelátvivő mechanizmusa
Szerin-kináz variáns:
„off”
Glükóz transzport ↓
androgén-szekréció ↑
„on”
P450c17 17,20 – liáz aktivitás ↑
Fokozott szerin-foszforiláció
mellékvese hyperinzulinémia DHEA ↑ DHEAS ↑
petefészek androsztendion ↑ tesztoszteron ↑ theca-sejt
kéregsejt
HI és az androgenizáció
inzulin inzulin
inzulin
inzulin
petefészek
inzulin inzulin IGF-I receptor
CH3 H3C C = O OH H3C HO
mellékvese
CH3 H3C C = O H3C HO
thecasejt
stimuláció
kéregsejt
Pregnenolon
CH3 H3C C = O H3C O
17 OH Pregnenolon
CH3 H3C C = O OH H3C O
17, 20 liáz
O
H3C H3C
O H3C O
H3C
OH
Progeszteron
17 OH Progeszteron
Androszténdion
Tesztoszteron
Hiperinzulinémia reproduktív hatásai
 SHBG ↓ (50%)
PCOS gyanújele diabétesz rizikófaktora
GnRH  nincs enzim-defektus  reverzibilis funkciózavar FSH↓
LH↑
 IGFBP-1 ↓ IGF-1 ↑
gonadotrop hatás (szteroidogén, mitogén)
 LH ↑
theca-sejtek stimulátora sp.ab. rizikófaktora
TT3 ↑ AD ↑
petesejt
thecasejtek
granulosasejtek
Hiperinzulinizmus: ovárium-diszfunkció
•hyperthecosis •intraovariális androgén↑ •korlátozott folliculogenesis •FSH-szekréció ↓ •FSH érzékenység ↑ •tüsző-életidő: több hónap •apoptózis hiánya
FSH↓
LH↑
inzulin
gonadotrop-hatás
normál ciklus
krónikus anovuláció
(IR/HI PCOS)
FSH& LH /UI 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
estradiol pg /ml
progresterone 17-OHP ng/ml
500 400 300 200 100 0
10 9 8 7 6 5 4 3 2 0 2 4 6 1 Estradiol
17-OH Progresterone
LH FSH
Progresterone
LH
FSH
Estradiol
Progresterone
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
menses
ovuláció
steady state
Quo vadis PCOS?
 menopausában jelentkező késői komplikációk
megelőzése korai kórismézés
az életkor ---- a PCOS megjelenési formája
PCOS a serdülőkorban
korai adrenarche pubarche
fokozott inzulin-szint
stimuláció
Kezdetben szabályos később irreguláris ciklusok
8 év
12 év korábbi menarche
Intrauterin retardáltak
Méhenbelüli alultápláltság -- szelektív IR Kis születési súly -- felnőttkor •hipertonia •diabétesz •diszlipidémia •centrális obesitas •androgenizáció •krónikus anovuláció (PCOS)
PCOS és a derék-csípő hányados (kóros: >0,8)
legfontosabb klinikai jel sovány PCOS-okra méginkább jellemző! derék csípő viscerális zsíreloszlás a mesentérium zsírszövete
metabolikusan aktívabb: szenzitívebb katekolaminokra kevésbé szenzitív inzulinra
glukóz hozzáférhetőség ↓ energiaforrásként zsírsavak: véna portae - máj
PCOS a felnőttkorban
hyperandrogen bőrtünetek:
•pattanásosodás •fronto-temporális hajhullás •középvonalbeli szőrösödés
PCOS a felnőttkorban
PCOS-ok 40-50% túlsúlyos inzulin-hatás kiesése FFA↑ tovább rontja az IR-t HI→éhségközpont ↑ „édesség kívánása”
obesitasnál az android zsíreloszlás fontosabb rizikófaktor,
•glukózintolerancia •diabétesz •CVD •endometrium carcinoma •emlő cc ?
PCOS a változókorban
4. évtized
granulosa funkció-változása Inhibin ↓ negatív visszacsatolás ↓ szelektív FSH ↑ átmenetileg ovulatórikus ciklusok
free T (ng/dl)
28 24 20 16 12 8 4 0 <37 37– 42 42– 47
PCOS kontroll
5. évtized
* * *
•tüszőkészlet + thecasejtek száma ↓ tesztoszteron ↓ polycystás morfológia oldódik
>47
életkor (év)
Fertility and Sterility 2000, Vol 73.(4) 724–729
PCOS és a CVD
IR/HI-sy
endothel vvt
CV morbiditás 40-49 év:4x 50-59 év:11x menop MI:7x
ateroszklerózis↑
endothel-diszfunkció magasvérnyomás
Diszlipidémia TG ↑↑ HDL ↓ PAI-1 ↑ fibrinolízis ↓ vaszkuláris lézió
endothel
Femorális glükózfelvétel növekedése
Inzulin-infúzió 120mU.m-2 .min-1 mellett
100
75 p<0,001 30
%
mg/min
50
25
PCOS kontroll
0
0
10
200
205 210
215 220 percek
225 230
235 240
Giancarlo P. et. al. Circulation 2001;103:1410-1415
Femorális véráramlás növekedése
4ó inzulin-infúzió után
50%
80 p<0,05 60
%∆
40 20 0
PCOS
kontroll
Femorális véráramlás növekedése
MCh infúzió ug/min mellett
300 250 200
PCOS kontroll
50%
%∆
150 100 50 0 5 10 percek
p<0,01
15
PCOS és az endometrium carcinoma
(Elwood 1977)
RR obesitas korai menarche késői menopauza hipertónia DM PCOS 2 1,6 2,4 2,1 2,8 3,1
40 év alatti endom.cc. esetek 50%-a PCOS-hoz kapcsolódik.
Obesitas, mint az endometrium cc. rizikófaktora
mellékvese an d
ro
sz tén d
io n
hámszövet zsírszövet aromatáz ösztron 17β HSD
androszténdion
d an ros z d t én ion
petefészek
ösztradiol
reziduális ösztrogének
Hiperinzulinizmus, mint az endometrium cc. rizikófaktora
zulin in
KÖTŐDÉS
IGF
BR Á MEM T SEJ
N
in rec Inzul
eptor
rezisztencia
IGF r ecep tor
Szelektív IR BIOLÓGIAI HATÁSOK
nincs rezisztencia
anyagcsere hatások
ENDOMETRIUM SEJT
növekedési hatások
PCOS endometrium cc. endokriniuma
hiperinzulinizmus
SHBG ↓ fE2 ↑ E1 ↑ FTT3 IGFBP-1 ↓ IGF-1 ↑
PROG. hiánya
korai stádium jól differenciált alacsony rizikójú
prolongált szekvenciális MHT posztmenopauzában is 6 havonta UH követés, sz.e. D+C
Emlőrák és a PCOS
RR:
 postmenopausa  prospektív
(Coulam 1983)
:
3,6 1,0 0,52
(Anderson 1997) (Gammon 1991)
Rizikófaktorok PCOS-ban
obesitas, androgenizáció, infertilitás
Emlő-ephitelsejt ösztrogén koncentrációja
androgenizáció
emlő epithelsejt
androszténdion ↑
aromatáz
ösztron ↑ perifériás szövetek ösztradiol ↑
+ +
PGE2
PGH2
COX-2
+
Cytokinek (IL 1β , TNFα )
arachidonsav
Serdar E. és mtsai. Sem Rep Endocrinol 1999 17;(4):349–58
PCOS és a NIDDM
    
premenopauzás PCOS-ok között az IGT gyakorisága 40% (norm: 7,8%) 80%-ban 5 éven belül manifeszt diabétesz PCOS-ban a diabétesz-rizikója 7-szeresére nő
Dahlgren E. Fertil Steril 1992;57:505-13
DM rizikója nő a BMI-vel Obes PCOS 31,3%-a Sovány PCOS 10,3%-a
Lagros RS,J Clin endocrinol Metab 1999. 84, 165-169
PCOS (IR-sy) gyanújelei
    
total testosteron LH ↑ LH/FSH ↑ > 0,8 feletti derék-csípő hányados családi halmozódás –
 lánytestvér 50% esélye  férfiak PCOS fenotípusa: korai kopaszodás

inzulin-assay variabilitása jelentős
Megbízhatóbb:
 éhomi glukóz /inzulin hányados
<4,5 alatt csökkent inzulin-szenzitivitás
Metformin
A jövő nőgyógyászati gyógyszere?? növeli az inzulin-szenzitivitást a glukóz felhasználást antilipolitikus hypoglykaemiát nem okoz!!! Gastrointestinális mellékhatások
fokozatos dozírozás étkezéssel együtt
ritkán laktát-acidosis veseelégtelenség jód-kontrasztanyag Műtét laktát-acidosis!!
Életmód szerepe a PCOS-ban
fogyás
Fizikai aktivitás